快捷搜索:

科学家发现可杀灭结核杆菌化合物

  科学家发现它可以杀死结核分枝杆菌化合物

  新化合物对分枝杆菌是有效的,但对哺乳动物蛋白酶体是完整的。图为结核分枝杆菌。结核分枝杆菌有进入非复制状态的能力 - 因此标准抗生素不能产生有效的影响力,必须成为长期治疗,导致患者的用药依从性降低,美国科学家最近在“自然”杂志上发表的一篇论文发现,用某些化合物(恶噻唑-2-酮)选择性抑制分枝杆菌蛋白酶体对于靶向这种非靶标非常有用这意味着在发展中国家对付这种最常见的传染病的新方法分枝杆菌是已知具有能够降解受损蛋白质的蛋白酶体 - 蛋白质复合物的唯一细菌,其结构保存在从古细菌到真核生物的病原体中。这种保存为特定类别的蛋白酶体抑制剂的发展创造了障碍 - 即不是内源性毒素然而,与哺乳动物蛋白酶体拥有的7个β亚组相比,结核分支杆菌蛋白酶体的核心只包含一种β亚群,这为提供了寻找病原体特异性靶点的可能性提供了可能。二万种化合物的体外筛选结核分枝杆菌蛋白酶体的两种恶唑-2-酮抑制剂已被鉴定为GL5和HT1171。在50μM的浓度下,这些化合物在1小时内抑制牛牛细胞中90%的蛋白酶体活性。在引起细菌休眠的病理状态的氧化氮氧自由基压力模型下,GL5和HT1171导致致死浓度的结核分枝杆菌细胞,但是它们在75μM时对哺乳动物细胞系没有显示出显着的毒性。这种特殊的选择性已经通过动力学研究得到证实,表明该抑制剂比人类蛋白酶体对结核分枝杆菌蛋白酶体的作用强1000倍以上。使用液相色谱 - 一种用于研究抑制机制的质谱方法,美国纽约威尔康奈尔医学院的林刚及其同事发现,GL5和HT1171能够修饰结核分枝杆菌氨基酸末端的苏氨酸残基蛋白酶体的beta亚群。通过研究结核分枝杆菌蛋白酶体的晶体结构及其与HT1171的结合,研究人员证实,该抑制剂引起蛋白酶体的显着构象变化。有证据表明,非保守氨基酸与用于稳定这些构象变化的蛋白酶体的活性位点相距甚远,这解释了为什么抑制剂对分枝杆菌而不是哺乳动物蛋白酶体有效。然而,目前许多针对结核病靶抗核抗体的抗感染方法依赖于分枝杆菌的复制,针对蛋白酶体的药物将克服这一最为突出的局限性,并对抗结核病的流行提供了更为广泛和更有效的武器。 (来源:科学时报群芳)
 

您可能还会对下面的文章感兴趣: